非布司他片說明書

【藥品名稱】

通用名稱：非布司他片

英文名稱：Febuxostat Tablets

漢語拼音：Feibusita Pian

【成     份】本品主要成份為非布司他。

化學(xué)名稱：2-[3-氰基-4-（2- 甲基丙氧基）苯基]-4- 甲基噻唑-5-羧酸

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C16H16N2O3S

分子量：316.37

【性      狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適 應(yīng) 癥】適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

【規(guī)      格】（1）20mg（2）40mg

【用法用量】

在降尿酸藥物治療初期可能導(dǎo)致血尿酸值急速降低誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故推薦本 品初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據(jù)血尿酸值逐漸增加用量，每次增量20mg。

每日最大劑量為80mg 。血尿酸值達(dá)標(biāo)（<6mg/dL或360umol/L）后，維持最低有效劑量。給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。

特殊人群

肝功能不全者：輕、中度肝損害（Child-Pugh A、B級）的患者無需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝損害患者（Child-Pugh C級）使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。

腎功能不全者：輕、中度腎損害（Clcr 30~89ml/min）的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重腎損害(Clcr<30ml/min)患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。

痛風(fēng)發(fā)作

由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）發(fā)作時使用本品可使血尿酸值降低，加 重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用 本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）時，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

【不良反應(yīng)】

以下信息為國外文獻(xiàn)報道 ：

1 ．臨床試驗經(jīng)驗

由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發(fā)生率。

在臨床試驗中，2757 例患高尿酸血癥和痛風(fēng)的患者接受非布司他 40mg 或 80mg ，每日一次治 療。對于非布司他 40mg ，559 例患者治療期≥6 個月。對于非布司他 80mg ，1377 例患者治療期≥6 個月，674 例患者治療期≥1 年，515 例患者治療期≥2 年。

常見不良反應(yīng)

三項隨機對照臨床研究中，在持續(xù) 6 至 12 個月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)如下：

表 1  非布司他常見不良反應(yīng)#

 

不良反應(yīng)	安慰劑	非布司他		別嘌醇*
	（N= 134）	40mg/日 （N=757）	80mg/日 （N= 1279）	（N= 1277）
肝功能異常	0.7%	6.6%	4.6%	4.2%
惡心	0.7%	1. 1%	1.3%	0.8%
關(guān)節(jié)痛	0%	1. 1%	0.7%	0.7%
皮疹	0.7%	0.5%	1.6%	1.6%

#常見不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為 1% ，并且高于安慰劑組至少 0.5%的不良反應(yīng)。

*根據(jù)腎損害的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中 100mg 10 例，200mg 145 例，300mg 1122 例。

導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg 組 1.8%、非布司他 80mg 組 1.2% 、別嘌醇組 0.9%。

除了表 1 中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過了 1% ，但高于安慰劑組不足 0.5%。

偶見不良反應(yīng)

在 II 期和 III 期臨床研究中，在給藥劑量 40~240mg 范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于 1%：

血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血球增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。

心臟：心絞痛、房顫/房撲、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。

耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。

眼：視力模糊。

胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸脹氣、大便頻繁、胃炎、胃食管反流病、胃腸道不適、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。

全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流感樣癥狀、腫塊、疼痛、口渴。

肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。

免疫系統(tǒng)：過敏。

感染：帶狀皰疹。

并發(fā)癥：挫傷。

代謝及營養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。

肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、肌肉骨骼痛/僵硬、肌痛。

神經(jīng)系統(tǒng)：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺遲 鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。

精神疾?。簾┰辍⒔箲]、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格改變。

泌尿系統(tǒng)：血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎損害、尿急、尿失禁。

生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。

呼吸，胸，縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、喉嚨發(fā)炎、上呼吸道感染。

皮膚和皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色變化、毛發(fā) 生長異常、多汗、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。

血管：潮紅、潮熱、高血壓、低血壓。

實驗室指標(biāo)：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數(shù)減少、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、 血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗 原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗 異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細(xì)胞陽性、尿蛋白陽性、C-反應(yīng)蛋白升高。

心血管風(fēng)險

在隨機對照及長期擴展性研究中 ，心血管事件和死亡是 APTC （Anti-Platelet Trialists ’ Collaborations）預(yù)先確定的終點（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）之一。 在隨機對照的 III 期試驗中，每 100 例患者一年 APTC 事件的發(fā)生率分別為：安慰劑組 0（95%CI   0.00-6. 16）、非布司他 40mg 組 0（95%CI 0.00-1.08）、非布司他 80mg 組 1.09（95%CI 0.44-2.24）、別嘌醇組 0.60（95%CI 0.16-1.53）。

在長期擴展性研究中，APTC 事件的發(fā)生率分別為：非布司他 80mg 組 0.97（95%CI 0.57-1.56），別嘌醇組 0.58（95%CI 0.02-3.24）。

總之，相比別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的 APTC 事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和卒中的癥狀和體征。

在伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者中進(jìn)行了一項上市后心血管結(jié)局研究（雙盲非劣效性臨床試驗）  [CARES] ，評估非布司他的心血管（CV）風(fēng)險。非布司他治療組入組 3098 名患者，別嘌醇治療組   入組 3092 名患者，研究的中位隨訪時間為 2.6 年。結(jié)果表明非布司他組主要終點（由心血管死亡、 非致死性心肌梗死、非致死性卒中和行緊急冠狀動脈血運重建術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛組成的復(fù)合終點） 非劣于別嘌醇組 。但次要終點之一的心血管死亡發(fā)生率，非布司他組和別嘌醇組分別為 4.3%    （134/3,098）和 3.2%（100/3,092），非布司他組風(fēng)險較高 （HR 1.34, 95% CI 1.03-1.73）。在心血   管死亡中，兩組最常見的原因均為心源性猝死（非布司他組 2.7%  （83/3,098），別嘌醇組 1.8%     （56/3,092）。此外，全因死亡的發(fā)生率非布司他組和別嘌醇組分別為 7.8%（243/3,098）和 6.4%（199/3,092），非布司他組風(fēng)險也較高 （HR 1.22, 95% CI 1.01-1.47）。

2 ．產(chǎn)品上市后經(jīng)驗

在非布司他上市后的使用中確定了如下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報告的，因此不可能準(zhǔn)確評估其發(fā)生頻率或判定其與藥物暴露的因果關(guān)系。血液和淋巴系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏、嗜酸性粒細(xì)胞增多。

肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。

免疫系統(tǒng)：過敏、過敏反應(yīng)。

肌肉骨骼和結(jié)締組織：橫紋肌溶解癥。

精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。

泌尿系統(tǒng)：腎小管間質(zhì)性腎炎。

皮膚和皮下組織：全身性皮疹，Stevens Johnson 綜合征，皮膚過敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性

粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。

【禁      忌】

1）對本品成份有過敏史的患者

2）正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤治療的患者[參照【藥物相互作用】項]

【注意事項】

1）由于使用經(jīng)驗少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性，應(yīng)慎重用藥。

2）已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告，但這些報告中的 信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機對照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常范圍值上限 （ULN）的 3 倍以上（非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高：2% ，2%；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高：3% ，2%）。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無劑量-效應(yīng)關(guān)系。

首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測試（血清 ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素），將此結(jié)果作為基線水平。

對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時 進(jìn)行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常（ALT 超過參考范圍上限的 3 倍以上）， 應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。

若患者的血清 ALT 超過參考范圍的 3 倍以上，并且其血清總膽紅素超過參考范圍的 2 倍以上， 同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險之中，這些患者不應(yīng)再 重新使用非布司他。對于那些血清 ALT 或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。

3）在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件（包 括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為 0.74/100 例患 者-年（95%CI：0.36~ 1.37），別嘌醇為 0.60/100 例患者-年（95%CI：0.16~ 1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時注意監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。

在以伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者為目標(biāo)人群的 CARES 研究中，與別嘌醇組相比，非布司他組 中心血管死亡的發(fā)生率較高。因此，伴有心血管疾病的痛風(fēng)患者應(yīng)慎用本品。如經(jīng)臨床醫(yī)生評估患 者使用本品的獲益大于風(fēng)險，使用本品期間應(yīng)密切關(guān)注原有心血管疾病惡化和新發(fā)心血管疾病，一旦發(fā)生以上情況須及時進(jìn)行醫(yī)療救治。

4）由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）發(fā)作時使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）時，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。

5）已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)的報告，包括 Stevens-Johnson 綜 合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。如 懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時報告過類似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。

6）尚無本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將本品 應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan 綜合征）。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。

7）本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時，需進(jìn)行甲狀腺功能相關(guān)的檢查。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1）孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認(rèn)治療上的益處大于危險性的情況下方可給藥。［有關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立］

2）哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。

【兒童用藥】 尚未確定本品治療 18 歲以下患者的安全性和有效性。

【老年用藥】老年患者無需調(diào)整劑量。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，在非布司他臨床研究中，65 歲及以上者占 受試者總數(shù)的 16% ，75 歲及以上者占 4% 。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨 床顯著性差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者（65 歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax 、AUC24 與年輕受試者（18～40 歲）相似。

【藥物相互作用】

1.  硫唑嘌呤、 頸嘌呤

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與硫唑嘌呤或頸嘌呤同服會 使頸嘌呤的血藥濃度升高，從而導(dǎo)致其骨髓抑制等不良反應(yīng)增強。 因此非布司他禁用于正在接受

硫唑嘌呤或頸嘌呤治療的患者。

2.  茶堿

非布司他同類藥物（別嘌醇〕可抑制黃嘌呤氧化酶。 根據(jù)一項在健康受試者上開展的藥物相 互作用研究，非布司他改變茶堿（黃嘌呤氧化酶的底物〕在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿

聯(lián)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.  阿糖胞普

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與阿糖胞苷（黃嘌呤氧化酶 的底物）同服時可能導(dǎo)致幻覺、震顫、神經(jīng)障礙等阿糖胞苷不良反應(yīng)增強。因此，非布司他與阿糖

胞苷合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

4.  去羥肌苷

由于非布司他同類藥物（別嘌醇）可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)一項在健康受試者和 HIV 患者開 展的藥物間相互作用研究，非布司他可使去羥肌苷（黃嘌呤氧化酶底物）的 Cmax 和 AUC 升高。因此與本品合用時，應(yīng)注意去羥肌苷的給藥量。

5.  細(xì)胞毒類化療藥物

未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。

6.  體內(nèi)藥物相互作用研究

基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

【藥物過量】對健康受試者的研究表明，在連續(xù)服用 300mg/d 的非布司他 7 天時未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。臨床研究中尚無本品過量的報道。如病人服用本品過量應(yīng)接受對癥治療以及支持療法。

【藥理毒理】

藥理作用 ：

非布司他為 2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。

毒理研究 ：

重復(fù)給藥毒性：在 12 個月 Beagle 犬毒性試驗中，15mg/kg 劑量時（約為人用劑量 80 mg/d 時 血漿暴露量的 4 倍）在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠 6 個月試驗中，在 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）劑量時有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。

遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL 細(xì)胞染色體畸變試驗結(jié)果陽性。非布司他 Ames 試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、L5178Y 小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程序外 DNA 合成試驗、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá) 48 mg/kg/d（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿暴露量的 35 倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。

妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時血漿 暴露量 40-51 倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予 48 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時

血漿暴露量的 40-51 倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。

致癌性：F344 大鼠和 B6C3F1 小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為 24 mg/kg（約為人用劑量 80 mg/d 時的血漿暴露量的 25 倍）和 18.75 mg/kg（約為人用劑量 80mg/d

時的血漿暴露量的 12.5 倍）時可見移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

【藥代動力學(xué)】

據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道：

1.  血藥濃度

（1）單次給藥

日本健康成年男性 30 例，在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10 、20、40 和 80mg 時，血漿中非布司他的濃度變化及藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示。

 

用量	藥代動力學(xué)參數(shù)
	AUCinf （ng ·hr/ml）	Cmax （ng/ml）	t1/2 （hr）	tmax （hr）
10mg（N=8）	1537.0±430.9	496.2±166.0	6.2±0.9	1.4±1.1
20mg（N=8）	3296.2±751.9	1088.3±178.9	6.2±1.1	1.3±0.5
40mg（N=8）	7085.2±1341.2	2270.3±866.7	7.3±1.8	1.2±0.8
80mg（N=6）	13300.5±3032.3	3765.3±1008.3	6.9±1.8	1.9±1.0

（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

（2）重復(fù)給藥

日本健康成年男性 6 例，早餐后口服以非布司他計 40mg 每日 1 次，連續(xù)用藥 7  日，血漿中非布司他的濃度在給藥開始后 3 日達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，未見重復(fù)給藥的藥物積蓄性。

 

用量	觀察日	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUC0,24hr （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
40mg/日 （N=6）	第 1 天	1019. 1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
	第 7 天	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442. 1±729.5	8.8±2.2

（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

（3）重復(fù)給藥（高尿酸血癥患者）

日本高尿酸血癥患者 10 例，早餐后每日 1 次口服以非布司他計 10mg/日連續(xù) 2 周，之后為 20mg/日連續(xù) 4 周時，給藥開始后 6 周的藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示。

 

給藥組	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUC0,24hr （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
20mg/日 （N= 10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4

（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

（4）飲食影響

日本健康成年人 16 例，在飲食后單次口服以非布司他計 40mg 時，與空腹時給藥相比較，Cmax及 AUCinf 分別降低了 28%及 18%。

 

給藥組	Cmax（ng/ml）	tmax（hr）	AUCinf （ng ·hr/ml）	t1/2（hr）
禁食狀態(tài)下給藥 （N= 16）	2049. 1±782.3	1.2±0.8	6538.3±1263.0	6.8±1.7
飲食后給藥 （N= 16）	1456.0±514.8	1.8±1.0	5321.6±910.4	6.3±1.5

（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

2.  特殊人群藥代動力學(xué)

（1）腎損害的患者

在腎損害（定義為正常：Clcr>80 ml/min ，輕度：Clcr  50-80 ml/min ，中度：Clcr  30-49 ml/min ， 重度：Clcr  10-29 ml/min）的患者中， 日本輕度（5 例）及中度（7 例）腎損害的患者在早餐后服用 以非布司他計 20mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7  日，輕度腎損害組給藥后 7  日非布司他的 Cmax 與腎功能正 常組（9 例）間沒有變化，但 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較增加了 53% 。中度腎損害組的 Cmax及 AUC0,24hr 與腎功能正常組相比較分別增加了 26%及 68%。

美國輕度（6 例）、中度（7 例）及重度（7 例）的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計 80mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7 日，用藥后 7 日非布司他的 Cmax 及 AUC0,24hr 與腎功能正常組（11 例）相比分別上升了 41%及 48% 、2%及 48% 、4%及 76%。

（2）肝損害的患者

美國輕度（8 例）及中度（8 例）肝損害的患者（Child Pugh A 、B）在早餐前服用以非布司他 計 80mg 每日 1 次連續(xù)用藥 7  日，輕度肝損害組給藥后 7  日非布司他的 Cmax 及 AUC0,24hr 與肝功能正 常組（11 例）相比分別上升了 24%及 30%。中度肝損害組的 Cmax 及 AUC0,24hr 分別上升了 53%及 55%。

（3）老年人及性別的影響

美國老年人（65 歲以上、24 例）和青年人（18～40 歲、24 例）在早餐前服用以非布司他計 80mg  每日1 次連續(xù)用藥7 日，用藥開始后7 日老年人的Cmax 及AUC0,24hr較青年人分別降低1%和上升12%。 另外，國外文獻(xiàn)報道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他 Cmax 和 AUC24  分別高出 30%  和 14% 。然而進(jìn)行體重矯正后，Cmax 與 AUC 在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

3 ．蛋白結(jié)合率

非布司他（添加 0.4～10 μg/ml 時）的人血漿蛋白結(jié)合率為 97.8～99.0% ，主要結(jié)合蛋白為白蛋白（體外試驗）。

4.  代謝和排泄

（1） 非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸 化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進(jìn)一步代謝。未見非布司他對 CYP1A2 、CYP2B6 、CYP2C9 、 CYP2C19 及 CYP3A4/5 的抑制。另外，非布司他的 CYP2C8 及 CYP2D6 的 Ki 值分別為 20 μmol/L及 40μmol/L（人肝微粒體的體外試驗）。

非布司他對 CYP1A1/2 、CYP2B6 、CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、CYP2E1 及 CYP3A4/5 無誘導(dǎo)（人初代肝細(xì)胞的體外試驗）。

（2） 日本健康成年男性 24 例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他 10  mg、20 mg  及 40mg，給藥 后 24 小時和 96 小時內(nèi)相對給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為 2. 1%～3.8%和 2.2%～3.9% 。另 外，給藥后 24 和 96 小時內(nèi)，非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為 46.7%～49.7%及49.0%～51.6%。

（3） 美國健康成年男性 6 例在禁食狀態(tài)下單次口服 14C 非布司他 80mg 的液體，給藥后 4 小 時內(nèi)的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為 83.8%～95.8%及 2.3%～6.8%。 給藥后 48 小時內(nèi)非布司他的尿中排泄率（相對給藥量之比，下同）為 1. 1%～3.5% ，給藥后 120 小 時內(nèi)糞中排泄率為 7.8%～15.8% 。另外，包括代謝物在內(nèi)的總放射性給藥后 216 小時內(nèi)在尿和糞中排泄率分別為 49. 1%及 44.9%。

5.  藥物的相互作用

（1）茶堿

本品與茶堿同時服用時無需調(diào)整給藥劑量。本品（80mg 每日一次）與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的  Cmax 和 AUC 分別增大 6%和 6.5%。茶堿的這兩個參數(shù)變化被認(rèn)為是無統(tǒng)計學(xué)意義或不顯著。但是， 試驗表明，本品對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的 1- 甲基黃嘌呤（茶堿的一種主要代謝物） 含量增大約 400 倍。關(guān)于人體長期暴露于 1- 甲基黃嘌呤的安全性，目前未開展相關(guān)試驗研究。在決定同服本品與茶堿時，應(yīng)考慮到 1- 甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。

（2）秋水仙堿

本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（40mg，每日一次）與秋水仙堿 （0.6mg ，每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他 Cmax 和 AUC24  分別增加 12%和 7% 。此外，秋水仙 堿（0.6mg ，每日兩次）與本品（每日 120mg）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后 Cmax 或 AUC 出

現(xiàn)小于 11%的變化。這些變化不具臨床意義。

（3）萘普生

本品和萘普生聯(lián)合給藥，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與萘普生（500mg， 每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他 Cmax 和 AUC 分別增加 28%和 40%。該增加無臨床意義。而且，

萘普生的 Cmax 或 AUC 均無顯著變化（<2%）。

（4）吲哚美辛

本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）和吲哚美辛

（50mg，每日兩次）聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的 Cmax 或 AUC 未產(chǎn)生任何顯著變化（<7%）。

（5）氫氯噻嗪

本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg）與氫氯噻嗪（50mg）聯(lián)合給 藥，非布司他的 Cmax 或 AUC 未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化（<4%），而且血清尿酸濃度未受顯著

影響。

（6）華法林

華法林與本品聯(lián)合給藥無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與華法林聯(lián)合給藥，對健 康受試者華法林藥代動力學(xué)無影響。本品給藥也未對國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和凝血因子 VII 活性

產(chǎn)生影響。

（7）地昔帕明

CYP2D6 底物（如地昔帕明）與本品聯(lián)合給藥，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗表明非布 司他是 CYP2D6 的弱抑制劑。非布司他（120mg，每日一次）與地昔帕明（25mg）聯(lián)合給藥導(dǎo)致地 昔帕明的 Cmax（16%）和 AUC（22%）增加，這與 2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降 17%有關(guān)（根據(jù) AUC）。

6.  中國的藥代動力學(xué)試驗

通過在中國健康志愿者體內(nèi)的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動力學(xué)試驗，確定各劑量組單 次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內(nèi)無蓄積作用。本研究所獲得的藥代動力

學(xué)參數(shù)如下所示。

 

主要參數(shù) 組別		Cmax （ng/ml）	AUCinf （ng ·h/ml）	Tmax （h）	t1/2 （h）
20mg （n= 10）	單次（第 1 天）	1169.5±210.0	4136.0±558.l	1.8±1.2	6.9±2.6
	多次（第 11 天）	1013. 1±307.6	3476.3 ±676.6	1.4±1.0	7.4±5.8
40mg （n= 10）	單次（第 1 天）	2203.9±868.3	7362.9± 2521.6	1.2±1.1	6.0±1.9
	多次（第 11 天）*	1569. 1±388.3	5631.2± 1253.9	1.8±1.1	5.7±2.1
60mg （n= 10）	單次（第 1 天）	3569.8±1360.1	11824.9±3341.3	1.0±0.5	6.8±2.0
	多次（第 11 天）	2793.8±796.3	10018. l±3302.9	1.7±0.6	8.0±3.6
80mg （n= 10）	單次（第 1 天）	5165.9±1989.J	16756.6±6564.6	1.6±1.4	6.9±1.8
	多次（第 11 天）	4358.2±1368.3	16240.9±6414.5	1.5±1.0	7.6±1.7

（平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）

* ：40mg 組有 10 例受試者完成單次給藥試驗，9 例受試者完成多次給藥試驗。

【貯      藏】密閉保存。

【包      裝】鋁塑包裝（聚氯乙烯固體藥用硬片、藥用鋁箔）。

20mg 規(guī)格：（1）7 片/板，1 板/盒；（2）7 片/板，2 板/盒；（3）7 片/板，4 板/盒；（4）24片/板，1 板/盒。

40mg 規(guī)格：（1）7 片/板，1 板/盒；（2）7 片/板，2 板/盒；（3）7 片/板，4 板/盒；（4）8片/板，1 板/盒；（5）8 片/板，2 板/盒；（6）10 片/板，1 板/盒；（7）10 片/板，2 板/盒；（ 8）12 片/板，1 板/盒；（9）18 片/板，1 板/盒。

【有 效 期】24 個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH05132023

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字 H20233473（20mg）    國藥準(zhǔn)字 H20233472（40mg）

【上市許可持有人】

名    稱：浙江亞太藥業(yè)股份有限公司

注冊地址：浙江省紹興市柯橋區(qū)群賢路2003號1501室

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：浙江亞太藥業(yè)股份有限公司

生產(chǎn)地址：浙江省紹興市越城區(qū)瀝海街道南濱西路 36 號

郵政編碼：312366

電話號碼：0575-84816742（銷售）0575-84810110（咨詢）0575-84810115（質(zhì)量）

傳真號碼：0575-84815743    84816115

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